1988年出演个人首部电影《小人物历险记》,从而进入演艺圈。1993年9月参演由约翰?库萨克、黛比?玛扎、迈克尔?马德森主演的剧情片《横财就手》 ;9月24日出演比格斯?鲁纳执导的剧情片《金蛋》,该片讲述了男主人公贝尼特在遭遇车祸后情感与肉体的纠缠,在片中饰演鲍勃;10月15日参演的剧情片《无畏》上映。1995年他与史蒂芬?鲍德温、加布里埃尔?伯恩、凯文?史派西联合主演了悬疑片《非常嫌疑犯》,在片中扮演一个怪里怪气的罪犯芬斯特;同年执导了短片《屈服》。1998年参与拍摄了改编自亨特?S?汤普森同名小说的剧情片《赌城风情画》,本尼西奥?德尔?托罗为出演该片增重40磅,他在片中扮演一个因吸毒而整天混混沌沌的医生 。2000年与布拉德?皮特、杰森?斯坦森合作拍摄了喜剧片《偷拐抢骗》,这是一部充满男子气息的影片,他在片中扮演嗜赌成性的钻石大盗弗兰克;2000年9月8日在克里斯托夫?迈考利执导的动作片《糊涂绑架事件》中饰演劫匪隆巴夫;9月22日参演的剧情片《面包与玫瑰》上映,并获得了53届戛纳电影节金棕榈奖提名;同年他接到美国导演史蒂文?索德伯格的邀请,参演其执导的剧情片《毒品网络》,扮演恪尽职守但始终受挫的墨西哥警察杰威尔,并凭借该片获得第51届柏林国际电影节银熊奖最佳男演员。2003年主演的美国剧情片《捕猎游戏》上映,在片中饰演退伍军人亚伦;同年主演由亚利桑德罗?冈萨雷斯?伊纳里多执导的剧情片《21克》,并凭借该片获得第60届威尼斯电影节观众奖最佳男演员 。2007年担任喜剧片《相思病》的制作人;9月搭档哈莉?贝瑞主演了剧情片《遗失在火中的记忆》。
2008年12月先后在《切?格瓦拉:阿根廷》和《切?格瓦拉2:游击队》两部传记片中兼任主演与制作人,在片中饰演主人公切?格瓦拉,并凭借《切?格瓦拉2:游击队》获得第61届戛纳电影节主竞赛单元最佳男演员奖。2012年在亚伦?泰勒-约翰逊、泰勒?克奇主演的动作片《野蛮人》中饰演埃琳娜手下的打手拉度;此外,他还执导了由乔什?哈切森、丹尼尔?布鲁赫主演的剧情片《七天哈瓦那》。2013年主演的剧情片《吉米?皮卡尔》上映,在片中饰演男主人公印第安人吉米?皮卡尔 。
014年在动作片《边境杀手》中饰演求胜欲望强烈的狙击手亚历[6] ;10月担任爱情片《失乐园》的制作人,并在片中饰演毒枭帕布罗?埃斯科巴[18-20] ;12月12日参演了根据托马斯?品钦同名小说改编的剧情片《性本恶》。2015年8月搭档欧嘉?柯瑞兰寇、蒂姆?罗宾斯、梅兰尼?蒂埃里主演喜剧片《美好的一天》;10月为动画片《小王子》配音。本尼西奥·德尔·托罗是好莱坞十分少见的演员。尽管他总是扮演一些怪异、另类的角色,但是却能让人感到他身上有种特殊的吸引力。