1985年发行个人首张专辑《滚热的咖啡》而正式出道。1986年参加第二届全国青年歌手电视大奖赛并获得专业组通俗唱法比赛第三名。1987年在南斯拉夫国际音乐节上以一首《绿叶对根的情意》获演唱表演三等奖，是首位在国际流行歌曲大赛中获奖的中国流行歌手。1988年参加央视春节联欢晚会演唱《思念》；1991年演唱电视剧《渴望》同名主题曲，奠定歌坛地位。1991年在汇通杯北京电视台优秀歌手评选活动中获得观众最喜爱的歌手奖。2002年被中国残疾人运动会授予“爱心大使”称号。2010年12月31日在北京举办个人首场演唱会。2011年1月17日在北京流行音乐典礼上获颁华语歌坛杰出成就大奖。2014年9月6日毛阿敏在江苏南京举办“如果时光留不住”个人演唱会。，
2014年客串电影《蓝色骨头》 。2015年4月，参加《花儿与少年第二季》。毛阿敏演唱的歌大多端庄大气，在2014年毛阿敏个人演唱会中却出人意料地翻唱了几首风格完全不同的歌曲，颠覆了人们心中的印象。“凤凰传奇”的“歌曲”《最炫民族风》、周杰伦的《菊花台》、柔美婉转的民歌《拔根芦柴花》等，在她的演绎下，都别具味道。
1985年毛阿敏应征入伍，在南京军区前线歌舞团任独唱演员。1987年12月12日，毛阿敏代表中国参加南斯拉夫贝尔格莱德国际流行音乐节，以一曲《绿叶对根的情意》获得双奖——演唱三等奖和观众评选三等奖，这是内地流行歌手演唱原创流行音乐第一次在国际流行歌曲大赛上获奖。1988年，毛阿敏以一曲《思念》首登春晚，随即风靡大江南北，毛阿敏也就此奠定了她歌坛大姐大的地位。