黄晓明1998年出演个人首部电视剧《爱情不是游戏》，从而进入演艺圈。2001年因主演古装剧《大汉天子》而获得关注。2005年起连续10年入选“福布斯中国名人榜”。2006年主演武侠剧《神雕侠侣》。2007年凭借民国剧《新上海滩》获得第13届上海电视节白玉兰奖最佳男演员提名；同年发行首张个人专辑《It's Ming》。2000年，与李明珠、闫勤共同主演情景喜剧《网虫日记》，在剧中饰演装酷成性的网络作家俞白眉。2001年，与王学圻、陶虹共同主演剧情片《明亮的心》；同年，出演古装剧《无敌县令》，在剧中饰演嚣张跋扈、骄纵狂妄的天龙太子 ；此外，他还担任历史剧《大汉天子》的男主角，在剧中饰演少不经事的汉武帝刘彻；该剧在南京电视台首播期间获得同时段收视冠军。又与陈宝国主演古装探案剧《龙珠风暴》，在剧中饰演狄仁杰之子狄光远一角。
2003年，主演古装喜剧《风流少年唐伯虎》，在剧中饰演玩世不恭、不思功名的少年才子唐伯虎，并凭借该剧获得第14届浙江电视牡丹奖杰出演员奖；同年，参演古装爱情剧《还珠格格3之天上人间》，在剧中饰演负气使性、常给别人招灾惹祸的侠客箫剑。2004年4月，主演古装历史剧《大汉天子2》，在剧中饰演雄才大略的汉武帝刘彻；8月，在洪金宝主演的动作喜剧片《龙威父子》中饰演通过勤学苦练成为功夫高手的祁风；同年，与修庆、蒋欣合作主演古装商战剧《龙票》，在剧中演绎了清代晋商风云人物祁子俊的传奇一生；2005年4月，与印小天、于娜共同主演中国内地首部以反映模特生活为题材的时装剧《女才男貌》，在剧中饰演性格复杂、攻于心计的反派人物王军；7月，与安以轩、孙海英共同主演历史剧《大汉天子3》；8月，主演古装单元剧《新聊斋志异》，在剧中饰演勤奋向学、善恶分明的书生柏杨；该剧在播出期间首周平均收视率超过6点，单日最高收视率超过10点，并获得广东地区年度收视冠军。
2006年3月，在“福布斯中国名人榜”中排名第52名；3月14日，黄晓明与刘亦菲、杨幂合作主演的武侠剧《神雕侠侣》播出；在央视索福瑞公布的2006年1月至9月电视剧播出率排名中，该剧以45次的播出次数排名榜首；同年，黄晓明将演艺事业的重心转向大银幕；9月，与章子怡、葛优、吴彦祖共同出演古装片《夜宴》，在片中演绎了太尉之子殷隼从年少气盛到满腹城府的转变过程；12月，获得“2006星光大典”内地最受欢迎男演员奖。演艺事业外，他热心公益慈善。2008年起担任中国儿童少年基金会形象大使。2009年担任联合国儿童基金香港委员会儿童基金会爱心大使。2014年当选山东省十大杰出青年；同年成立“黄晓明明天爱心基金”。2016年在《中国慈善家》评选的“中国慈善名人榜“中排名第一位。