2006年，学生时期的佟丽娅因出演尔冬升执导的情感剧《新不了情》而正式出道演艺圈。2008年，佟丽娅因在古装剧《母仪天下》中饰演赵飞燕而受到关注。2011年，佟丽娅在电视剧《宫锁心玉》中饰演了“年素言”；同年，佟丽娅义务出任了锡伯族形象大使。2012年，佟丽娅在爱情剧《北京爱情故事》中饰演女主角“沈冰”。
2013年，佟丽娅凭借在多部影视剧中的表现获得亚洲偶像盛典年度最具实力女演员奖；同年主演电视剧《恋恋不忘》，扮演角色“吴桐”，并担任第四届中国大学生电视节形象大使；参演电影版《北京爱情故事》。2014年福布斯中国名人榜佟丽娅位列43名。1月16日，陈思诚与佟丽娅在大溪地举行婚礼。同年，主演徐克导演的电影《智取威虎山》，饰演“白茹”；7月佟丽娅在林岭东导演电影《暴走迷城》中担任女一号；2014年7月24日，佟丽娅主演的医疗行业剧《产科医生》首播，饰演进修医生何晶。同年7月30日，佟丽娅正式成为飘柔品牌代言人。8月27日，在第13届华鼎中国百强电视剧发布盛典中获得最佳女演员奖 。
《宫锁心玉》，又名《宫》，是《宫》系列的第一部，续集有《宫锁珠帘》和《宫锁连城》。