芈月是一个因母亲身份卑微一直不被楚国王室看重的公主，受着他人的嘲讽排斥，在王室里只有同父异母的姐姐芈姝一直护着她，性格活泼，与魏冉和芈戒是姐弟。可是没多久芈月要作为芈姝的陪嫁媵侍远嫁秦国。饱受着家破人亡颠沛流离之苦，受尽世态炎凉，在宫中楚宫和秦宫躲过了一次次灾难和危机，但后宫中的种种恩怨情仇，让她与姐妹情深的芈姝渐渐分裂，又使得她政治上逐渐成熟，却也为了不让母亲的悲惨经历重演，芈月每到绝望时便奋起抗争。她的一生有三段重要的爱情，青梅竹马的春申君黄歇、秦惠文王嬴驷和义渠王翟骊，与秦惠文王诞下嬴稷，而秦惠文王去世后，芈月母子却被发配到燕国，在燕国嫁给了义渠君翟骊与他诞下两子（高陵君嬴悝和泾阳君嬴巿）。他们都是当世最强势最精明也最具权利欲的男人，她和他们彼此欣赏深深相爱，却谁也无法令对方臣服，最后只能是不死不休，或者是天各一方。芈月回国后平定了内乱，成为了第一任皇太后。在经历了人生的悲欢离合坎坷艰难后，芈月最终从一个儿女情长的楚国庶出公主逐渐成长为称霸六国的大秦铁血太后的传奇一生，成为了推动历史前进做出巨大贡献的一代女政治家。
芈姝
演员：刘涛
楚国楚威后所生的嫡公主，性格温婉沉稳，后为秦惠文王后，与芈月是同父异母的姐妹，也是芈月从小到大的对手和情敌，她曾经是芈月所羡幕的对像，因为她有无忧无虑的生活和宠爱倍至的母亲，这些都是芈月所没有的。她易为善也易为恶，在秦宫岁月中她和芈月分分合合，既有相互扶持也曾三番五次要置芈月于死地。她自恃聪明，被嬴驷很容易就掌控和利用了她的感情，她与魏琰宫斗处处失败，芈月处处帮她却让她更加嫉恨。她曾经深爱嬴驷却因为自己的举止失措而失宠，最后她的爱只能归于对儿子的无尽溺爱，但对母族楚国的偏袒又让她摆不正自己的位置而先后被丈夫和儿子无视。本来应该相扶相帮的两姐妹，却因为芈月得到嬴驷的宠爱芈姝视芈月为大敌。这一切让她渐渐变得扭曲，使得她一次次用尽极狠毒的手段，欲置芈月母子于死地。芈姝在秦惠文王死后，当着芈月的面烧了对芈月儿子嬴稷的册封遗诏。芈姝也跟她的母亲样溺爱儿子秦武王嬴荡，令得嬴荡荒唐到举鼎压死。她又为了扶持幼子登基，与儿媳秦武后魏颐各引母国的兵马，展开长达三年的内战，令得秦国几近毁灭。最终她败给芈月，结束了长达几十年的姐妹恩怨。
嬴驷
演员：方中信
芈月的丈夫，秦孝公之子，秦昭襄王嬴稷之父。嬴驷是个典型的铁血帝王，探谙人性，深沉内敛，他善于利用人心，也善于利用感情，他有爱，但藏得很深，深到远不足以影响他任何政治上的判断。芈月初见他时，欣赏芈月的单纯和聪慧，她是个十五岁的媵侍，他是三十多岁的帝王，这是身份和年纪的双重悬殊。在他的身边，芈月渐渐成长，他欣赏栽培她，同时他也打压和驯服她。他的年纪足以做她的父亲，他于她亦是如父如兄如神的角色，在他身上芈月似乎看到自己父亲楚威王的形象。他提拔她于卑微，令她的人生得到信心和肯定，教会她权谋和手段。她崇拜他信任他，本以为他可以庇护自己和儿子一生，却最终发现，他只不是个无情的君王。他让她登上高峰也让她堕落悬崖，他让她焕发神采也让她步入阴暗。