2006年因出演《神雕侠侣》中“小东邪”郭襄而受到观众的关注，2009年又凭借《仙剑奇侠传三》而人气上升。2011年因为在穿越剧《宫》中扮演洛晴川一角而获得了更多的关注。2012年发行了音乐专辑《亲幂关系Close to Me》，同年成立了杨幂工作室。2013年主演的《小时代》系列电影取得了近18亿的票房。2015年在电影《我是证人》中挑战盲人角色。
2005年，杨幂在电视剧《王昭君》的女主角选拔中，击败范冰冰、李冰冰、高圆圆等中国大陆一线演员，出演女主角王昭君。之后，杨幂又参演了多部作品——《聊斋志异之小倩》中的聂小倩、电影《门》中的文馨、《笑着活下去》中的程小诺。2008年7月7日，杨幂加盟新版《红楼梦》剧组，饰演“晴雯”一角。虽然在剧中的出场和戏份不多，但是杨幂在戏中经历了“红色指甲不能摘”、“连哭三天泪不断”、“暑天卧床风沙袭脸”的三大苦。在拍摄期间，李少红导演把杨幂的自信和她之前演戏的经验全部都打碎了推翻重来，杨幂说《红楼梦》对于自己的意义是“因为拍了李少红导演的戏，然后我重新认识了我自己。”8月中旬，《仙剑奇侠传三》开拍在即，唐雪见人选成为剧组最大的难题。《仙剑奇侠传三》剧组与新《红楼梦》剧组再三商议后，最终成功“借”到了杨幂。在拍摄这两部电视剧的同时杨幂还跨拍电视剧《暗香》。杨幂自己表示：《仙剑奇侠传三》成为了她演艺心态上的一个转折点。在《仙剑奇侠传三》中杨幂一人分饰两角——夕瑶和雪见。随着《仙剑奇侠传三》的热播，杨幂的人气再次升高。
陈坤：拍《门》的时候，杨幂还是大学一年级，因为又要上课又要拍戏，所以只能坐飞机往返北京和重庆，有时候到重庆拍一个镜头就得赶紧飞回去，一个小姑娘就自己来来回回折腾了20几趟，很辛苦。其实演员的表现应该由观众来评判才最合适，不过如果按照努力和勤奋的程度来说，我会给她的表现打200分。
于正：杨幂的戏很灵动，有种说不出的味道，似极了当年的周迅，所以我断定，她下一站一定是天后。