梅长苏（胡歌饰）本远在江湖，却名动帝辇。江湖传言：“江左梅郎，麒麟之才，得之可得天下。”作为天下第一大帮“江左盟”的首领，梅长苏“梅郎”之名响誉江湖。然而，有着江湖至尊地位的梅长苏，却是一个病弱青年、弱不禁风，背负着十多年前巨大的冤案与血海深仇，就连身世背后也隐藏着巨大的秘密。原来，于十二年前，南梁大通年间，北魏兴兵南下，赤焰军少帅林殊随父出征、并率赤焰七万将士抗击敌军，不料刚刚经历浴血奋战的七万将士因奸佞陷害含冤埋骨梅岭。林殊从地狱之门拾回残命，历经至亲尽失、削骨易容之痛，从此化身天下第一大帮江左盟盟主梅长苏。
然而由于武帝多年的昏乱治理，南朝境内纷乱四起，已代北魏而立的东魏趁机兴兵南下，朝中一时竟无人能够领兵。
为解国难，梅长苏不顾身体病弱，毅然束甲出征，仅用三个月的时间，带领大梁军队一举平定北境狼烟，还大梁以和平安定。而此时的梅长苏，也煎熬尽了自己最后的一点心血，以林殊的方式在沙场上走完了自己的一生。
《琅琊榜》过人之处不仅在于步步推进的布局，还在于晦暗阴谋下长存的情义。对于剧版《琅琊榜》会不会为了制作话题博收视，加“狗血”情节和渲染“儿女情长”的疑问，制片人侯鸿亮表示：“梅长苏背负着七万将士的鲜血，殚精竭虑策划昭雪之路，如果加进过多儿女情长，就把整部戏的气质破坏了。