2006年5月,在雅虎网、浙江卫视、华谊兄弟联合主办的雅虎搜星比赛中,赵丽颖凭借良好表现以及投票网友的支持,最终获得冯小刚组冠军,因而出演冯小刚执导的千万广告《跪族篇》的女主角,被华谊兄弟签下。之后,赵丽颖与周迅合拍了玉兰油广告。2006年11月,加盟由张国立、蒋雯丽倾情主演的50集电视连续剧《金婚》,饰演蒋雯丽14至17岁的三女儿多多,12月,与王刚、宁静、唐国强携手,出演古装剧《南越王》。2007年,参演《春去春又回》中的任洁儿,2008年,参演《锁清秋》饰演安以轩的丫鬟文雁;2009年,出演了由日本同名畅销小说改编的电视剧《苍穹之昴》中的玲儿。
2009年7月31日,第三届全球华人“非常短片”创意大赛在北京大学百年讲堂隆重举行,颁奖现场赵丽颖获得“最佳人气女演员”大奖。2011年,与徐峥、于波、雷恪生等合作主演的宫廷喜剧《大内低手》开播,赵丽颖首次触电喜剧题材。随后赵丽颖签约海润影视集团,并在2011年的琼瑶新剧《新还珠格格》中饰演了晴格格一角从而受到关注。
2014年,开年即有根据席绢小说《交错时光的爱恋》和《戏点鸳鸯》改编的电视剧《错点鸳鸯·戏点鸳鸯》在东南卫视上星播出,剧中赵丽颖一人分饰两角,分别饰演善良的懦弱小姐苏幻儿和机灵勇敢的丫鬟杨意柳。3月17日,赵丽颖第一次出演现代戏女主角的电视剧《妻子的秘密》在湖南卫视黄金档播出,剧中赵丽颖饰演了性格隐忍、善良贤惠的妻子江百合。
2014年7月8日,根据网络热门小说《杉杉来吃》改编的电视剧《杉杉来了》在江苏卫视幸福剧场首播并引起热议,随后又在山东卫视、东南卫视轮番上映,12月3日,东方卫视制作的杉杉来了8集浓缩精简版在黄金时间播出。12月3日在湖南卫视钻石独播剧场《神雕侠侣》中客串饰演穆念慈一角。12月26日,播出的《奔跑吧兄弟》赵丽颖与孙杨﹑陈建州一起以特别嘉宾的身份出席。
2015年1月1日,安徽卫视主办的国剧盛典颁奖中获得2014年度内地最具人气女演员奖项。 同时主演的电视剧《花千骨》于6月9日起在湖南卫视钻石独播剧场播出。