1996年，因为无线电视的监制邓特希的帮助，陈慧珊从明珠台转往翡翠台工作，转职成为艺人，开始接拍电视剧 。
1997年3月，参演首部电视《壹号皇庭Ⅴ》；同年12月，与林保怡主演时装剧《鉴证实录》，出演第一女主角，“理智大于情感”的法医聂宝言 。
1998年8月，与吴启华、林保怡、蔡少芬主演时装医疗剧《妙手仁心》，饰演表面纵情实则专一的律师江新月。
1999年10月，主演商战剧《创世纪》，出演霍希贤一角 。2000年，陈慧珊推出首张同名专辑。
2000年，参演的电视剧《妙手仁心Ⅱ》和《创世纪Ⅱ》播出。
2001年3月，凭借电视剧《妙手仁心Ⅱ》和《创世纪Ⅱ》夺得壹周刊电视大奖十大艺人第一位，这是陈慧珊连续3年荣登十大电视艺人榜首，并夺得“ONKYO声、色、艺俱全艺人大奖”；6月，推出第二张个人专辑《自在》。
2002年，参演电视剧《绝世好爸》，凭借高佩怡一角夺得TVB万千星辉贺台庆最佳女主角奖[；11月，发行第三张专辑《爱得起》。
2003年10月，与吴镇宇、马德钟主演电视剧《冲上云霄》，饰演机舱服务员乐以珊，夺得Astro华丽台电视剧大奖我的至爱女主角。
2009年7月，陈慧珊出演时装电视剧《搜下留情》，与马德钟、陈敏之等共同演出，于2010年播出。
2010年4月，在中国内地剧《杜拉拉升职记》中出演玫瑰一角。
2013年4月，陈慧珊重返无线电视，演出无线电视重头剧；曾志伟监制的《女人俱乐部》，并于剧中担任第一女主角[9] 。
2015年3月，陈慧珊和黄智贤搭档出演TVB新剧《波士早晨》，饰演一个全能秘书。
个人生活
陈慧珊2006年与经理人钟家鸿在美国秘婚，2007年怀孕后宣布息影，育有一女儿钟律然 。2012年4月，陈慧珊老公钟家鸿宣布破产，陈慧珊全面复出。陈慧珊已考入香港大学修读英文硕士，希望以后有机会在教育方面做贡献。
陈慧珊是中国香港女星中具有知性美的女演员，她典雅、脱俗，散发出的柔中带刚的特质，使她在港台娱乐圈中独树一帜。陈慧珊是一个相当温柔的女子，温柔当中却带着相当的自信。
陈慧珊除了会演戏，还有一把得天独厚的好声线，舞技也相当精湛。