2006年,佟丽娅大二时出演由尔冬升执导的电视剧《新不了情》,凭借剧中“李再爱”一角的清丽表现获得关注,自此正式出道。
2008年,在电视剧《母仪天下》中佟丽娅出演剧中的“赵飞燕”一角。同年,在生活剧《我是一棵小草》中,佟丽娅饰演岳小梅。2013年8月,在电视剧《80婚约》中佟丽娅饰演苏劲。在电视剧《王的女人》中佟丽娅客串出演了海天的嫔妃吴美人。8月8日,佟丽娅发布了《我们》这首歌曲,并写道:“这首歌是我的小伙伴送我的生日大礼,它唱出了我们的友谊,也许也唱出了你的心声。《我们》由佟丽娅、张蓓妮、刘迪妮、马晓鸥、马岚、张帆演唱。在《断奶》中饰演安琪一角。在《全民目击》中饰演李晓妮,剧中扮演的是由邓家佳饰演的林萌萌的老师,由郭富城饰演的检察官童涛的女友。10月主演医疗行业剧《产科医生》,片中饰演女主角何晶。 因为主演必须在剧中进行专业的产科手术,为了使演绎起来更加专业、自然,佟丽娅也进产房观摩了3场真实的顺产手术。
2014年7月24日《产科医生》登陆北京卫视、山东卫视。佟丽娅在电视剧《恋爱的那点事儿》中出演女主角“亚熟女”于湖新。在电视剧《恋恋不忘》中扮演女主角吴桐,与言承旭饰演的霸道总裁上演爱情故事。。8月,佟丽娅携手李光洁、赵子琪、朱锐等主演都市情感剧《酷爸俏妈》,剧中饰演小学英语老师黄小颖。8月27日,荣获第13届华鼎中国百强电视剧发布盛典最佳女演员奖;并同时获得十位全国观众最喜爱的影视明星奖。
2015年受邀参加央视春晚,表演节目《国色天香》,2月26日,路遥同名小说改编的电视剧《平凡的世界》首播,佟丽娅饰演“新时代新女性的代表者”田润叶 。同年3月4日,在中央电视台元宵晚会上,表演舞蹈《国色天香》,搭档演员秦岚、马苏、王丽坤共同出演。4月13日,佟丽娅主演的都市轻喜剧《酷爸俏妈》上星首播,剧中扮演双面性格的叛逆少女小颖 。佟丽娅主演的《谜城》将在7月30日上映。美国戴维斯电影节开幕展映影片《诡劫》片方宣布,影片定档2015年8月28日上映,影片由佟丽娅、立威廉主演。