乌蒙灵谷的少年韩云溪背负着灭族惨祸，以及一把与他相生相伴的上古凶剑“焚寂”，后被天墉城执剑长老紫胤真人所救并收养，失去记忆后的韩云溪以“屠绝鬼气，苏醒人魂”之意以改名为百里屠苏。多年后，屠苏因一场莫名而来的冤屈被迫离开师门，游历世间。在寻找破解焚寂煞气侵扰的旅途中，屠苏先后认识了挚友欧阳少恭，来自幽都的少女风晴雪，方家二公子方兰生，半人半妖的襄铃等一众热心善良的伙伴，琴川寻玉衡，铁柱观除狼妖，榣山求仙药……一路上，屠苏历经千辛万苦，斩妖除恶，虽几次险被焚寂煞气迷失本性，幸而凭借纯善之心与坚强的意志，并在晴雪兰生等朋友们的帮助下，一次次战胜危难抵住剑灵侵蚀。然而重重坎坷之后，屠苏赫然发现最为感激信任的知己欧阳少恭，竟是推动着一切的幕后黑手，为阻止少恭的惊天阴谋，屠苏舍身解封凶剑，以无畏的牺牲精神与少恭决一死战，最终将一切悲欢化为灰烬。而希望与未来，就在这烈火中涅槃重生。
屠苏等人击败化作琴川百姓的幻妖，进入蓬莱遗址。兰生催动烛龙之鳞，看到了少恭与巽芳的过去，深感真正的巽芳温柔贤淑，与素锦假扮的大不相同。这时，真正的巽芳忽然现身，并说出自己就是寂桐的事实，原来当日，少恭是为了与巽芳共同长生，才离开蓬莱，寻找能让自己活下去的方法。可是蓬莱在他离开后毁于一场大灾，巽芳也为了守护蓬莱，重伤毁容，消耗掉了自己的寿命，乌发尽白，变成垂垂老者。老去的巽芳渡海来到中原，意外在海边救下遭遇海难的少恭，从此，她带上面具，化名寂桐守护在少恭身边。巽芳以蓬莱法术帮众人解开路上的机关，众人得以直接进入蓬莱大殿，与少恭对峙。少恭本想以晴雪性命要挟屠苏自刎当场，不料千觞突然摆脱了蛊毒控制向他发动攻击。少恭从大殿中飞出，千觞与屠苏紧追不舍，襄铃和兰生趁机放出了晴雪，五个人一起围攻少恭。
少恭的仙灵之力与众人根本不在一个境界，只有同样持有长琴仙灵的屠苏能与他抗衡。两人分别幻化出自己的星蕴交战，结果两败俱伤。悭臾的鳞片掉落在地，少恭回想起太古之约，却感慨自己已经不再是那个淡泊的仙人，而是蓬莱的永恒之主。少恭以自己的琴拼死一搏，屠苏也催动全部煞气，以焚寂相抗。两人死战之际，巽芳终于出现在了少恭面前，少恭这才知道，原来一直陪在自己身边的寂桐，就是他心心念念的巽芳。巽芳为了以真面目来见少恭，不得不服下剧毒的雪颜丹，此刻已经到毒发之际。少恭也是油尽灯枯，两人相拥而逝。玉横失去施法者的控制掉落在地，蓬莱开始崩塌，屠苏把焚寂交给千觞，用最后的煞气将千觞、兰生和襄铃送走，晴雪却执意留下陪伴屠苏。屠苏以鳞片召唤悭臾，二人乘龙离开，也算是在生命最后一刻完成了太子长琴的太古之约。晴雪约定会在世间寻找屠苏散落的灵魂，屠苏在她怀中含笑消散。之后，每个人都有自己的结局：兰生回琴川娶了月言，襄铃出海寻找狐族圣地青丘之国，尹千觞回到幽都做回了风广陌，陵越继任了天墉掌教。而晴雪，向女娲乞求了千百年的寿命，在人世间年复一年寻找屠苏散落的灵魂，期盼有一天能与他回到桃花谷。