美亚娱乐时期
2010年，杨幂与荣信达公司的合约到期后，签约了香港美亚娱乐。2010年，杨幂又接拍了多部电视剧：《十二生肖传奇》、《洪武大案》、《京城四少》、《我们同是一家人》以及《宫》；同时还在电影《孤岛惊魂》和《人鱼帝国》中出演角色。
2011年，穿越剧《宫》开播后一直稳居中国同时段收视率第一。据该剧独家网络版权方乐视网提供的数据，《宫》日最高点播次数达1500万，截至2月18日，乐视网更新至第29集的总点播次数超过1.3亿次。因为《宫》的播出，剧中晴川的扮演者杨幂也因此受到广泛关注，不少网友称杨幂为“赵薇接班人”。在2011福布斯中国名人榜中，杨幂凭借电视剧《宫》一剧首次上榜，排名第92位。杨幂还凭借《宫》入围第17届上海电视节“白玉兰奖”最佳女演员；以及2011年被正式纳入“白玉兰”颁奖环节的“最具人气女演员”奖，并最终成为此奖项登台领奖的第一人。由杨幂演唱的《宫》主题曲《爱的供养》也在网上流传，并登上中国内地多个试听网站的冠军位置。2011年6月25日，在第四届中国网络影响力颁布盛典中，杨幂入选“中国网络影响力2010年十大影视演员”。
2011年7月8日，《孤岛惊魂》联合万达院线中国59家影院启动了大规模午夜首映，据各地影院统计数据显示，59家影院开通的“零点尖叫场”均破了以往影片午夜首映的上座纪录，甚至有影城提前2天所有首映票即告售罄。截至2011年8月12日，该片票房应经突破9000万元人民币，打破中国惊悚片的票房纪录。2011年9月12日，杨幂在香港签约少城时代，并加盟环球音乐，正式进军歌坛。在谷歌公布的2011年全球最热门搜索关键词排行榜（Google Zeitgeist 2011）中国地区的人物搜索榜单中，杨幂超过史蒂夫·乔布斯，排名榜首。
2012年伊始，杨幂工作室成立。2012年1月4日，杨幂的首张个人专辑《亲幂关系Close to Me》正式发行。2012年3月6日，青春偶像剧《中国女孩》在北京举行启动仪式，杨幂担任制作人（制片人）。在《福布斯》中文版公布的“2012福布斯中国名人榜”中，杨幂从2011年的第92名升至第13位。在2012福布斯中国微博名人榜中，杨幂排名第2位。在“2012华鼎·亚洲演艺名人满意度调查”国内新锐百强榜的调查过程中，杨幂以876.68分排名榜首。2012年5月30日，由杨幂代言的网络游戏《天下3》发布了游戏互动电影《玄海迷踪》，杨幂在电影《亲幂关系Close to Me》图集图册 20张中饰演海神龙邪。2012年7月25日，杨幂自导自演的首部微电影作品《交换旅行》于优酷网首发。2012年9月9日，在第九届中国金鹰电视艺术节暨第26届中国电视金鹰奖颁奖典礼上，杨幂以366092票获得第九届金鹰电视艺术节“最具人气女演员奖”。2012年10月15日，百度音乐推出2002-2012百度音乐权威榜单，杨幂凭借《爱的供养》荣获2011年百度音乐权威榜单年冠军单曲。2012年11月9日，杨幂加盟由郭敬明指导的处女作电影《小时代》。2013年1月5日，杨幂在拍摄《小时代》的同时也首次担任电视剧制片人，与欢瑞世纪影视传媒股份有限公司合作制作了电视剧《微时代之恋—初恋篇》（2013年2月剧名变更为《微时代》）；她还在剧中担任主演，扮演一位影视明星洛依。
欢瑞世纪时期
2013年3月31日，欢瑞世纪宣布与杨幂、明道、唐嫣、刘恺威等，以艺人工作室的形式签约，并公布了首批以工作室形式签约的艺人。在欢瑞世纪启动的“大制片计划”中，杨幂宣布正筹拍根据同名武侠小说改编的电视剧《诛仙》。
2013年6月27日《小时代》首映，排片45.01%，首日排场约3.5万场，打破华语电影首日排片纪录，超过210万人次观影、票房报收约7300万元，打破中国2D电影首日票房纪录。杨幂在《小时代》中的表现得到了不少观众及业内人士的好评。2013年9月，杨幂受邀出演由邓超自导自演的电影作品《分手大师》，担任女主角。
2014年6月27日《分手大师》公映，杨幂在片中饰演北漂女叶小春。2014年7月17日《小时代3》首映，票房1.1亿元（含点映场及零点首映），排片占比44%。同时，据乐视方面公布的数字，该片仅首映就收获750万元，零点场排片1500多场，与《小时代1》的800场先后创下零点场纪录。2014年，由她主演的《分手大师》《小时代3》在一个月的内取得10亿票房；电视和网络方面，《古剑奇谭》播放期间，平均收视率在同时段电视剧里排名第一。截至8月24日，《古剑奇谭》网络播放量已突破50亿，单集平均点击量突破1.5亿。在2013年、2014年推出的“福布斯中国名人榜”中，杨幂继2012年之后继续保持上升势头，分别排名第7位及第6位。