在《花千骨》中，赵丽颖最初是一个纯真的小女孩，随着剧情的发展，在后期，她将华丽变身，成为霸气十足的妖神。而赵丽颖的妖神造型成了粉丝心中的一个谜，不少粉丝纷纷施展才华，描绘出自己心目中的“妖神”。
由霍建华、赵丽颖、张丹峰等联袂主演的大型古装仙侠电视剧《花千骨》自开拍以来就备受关注，可谓未播先热。从早前曝光的预告片不难看出，该剧故事诡异奇幻，爱情凄美动人，情节环环相扣，悬念倍出。《花千骨》开机伊始就得到众多观众、电视买家的青睐，来自日本、韩国、泰国 、新加坡等亚洲各国及香港、台湾地区的相关电视机构都纷纷前来商洽购片事宜。为此，尽管拍摄日程才过半，制片方即制作中英文两种语言的先导片花以飨中外观众及媒体。
2006年5月，在雅虎网、浙江卫视、华谊兄弟联合主办的雅虎搜星比赛中，赵丽颖凭借良好表现以及投票网友的支持，最终获得冯小刚组冠军，因而出演冯小刚执导的千万广告《跪族篇》的女主角，被华谊兄弟签下。之后，赵丽颖与周迅合拍了玉兰油广告。2006年11月，加盟由张国立、蒋雯丽倾情主演的50集电视连续剧《金婚》，饰演蒋雯丽14至17岁的三女儿多多，12月，与王刚、宁静、唐国强携手，出演古装剧《南越王》。2007年，参演《春去春又回》中的任洁儿，2008年，参演《锁清秋》饰演安以轩的丫鬟文雁；2009年，出演了由日本同名畅销小说改编的电视剧《苍穹之昴》中的玲儿。