2006年5月，在雅虎网、浙江卫视、华谊兄弟联合主办的雅虎搜星比赛中，赵丽颖凭借良好表现以及投票网友的支持，最终获得冯小刚组冠军，因而出演冯小刚执导的千万广告《跪族篇》的女主角，被华谊兄弟签下。之后，赵丽颖与周迅合拍了玉兰油广告。2006年11月，加盟由张国立、蒋雯丽倾情主演的50集电视连续剧《金婚》，饰演蒋雯丽14至17岁的三女儿多多，12月，与王刚、宁静、唐国强携手，出演古装剧《南越王》。2007年，参演《春去春又回》中的任洁儿 ，2008年，参演《锁清秋》饰演安以轩的丫鬟文雁；2009年，出演了由日本同名畅销小说改编的电视剧《苍穹之昴》中的玲儿 。2009年7月31日，第三届全球华人“非常短片”创意大赛在北京大学百年讲堂隆重举行，颁奖现场赵丽颖获得“最佳人气女演员”大奖。 美美哒。
2010年，在《佳期如梦》中一改往日的玉女形象，挑战性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩ANN，剧中与邱泽饰演的男主角阮正东上演暗恋戏码 。同时赵丽颖日渐熟稔的演技得到了导演李少红的青睐，在新版《红楼梦》中饰演小“邢岫烟”一角。
2011年，与徐峥、于波、雷恪生等合作主演的宫廷喜剧《大内低手》开播，赵丽颖首次触电喜剧题材，与徐峥碰撞出精彩火花。随后赵丽颖签约海润影视集团，并在2011年的琼瑶新剧《新还珠格格》中饰演了晴格格一角从而受到关注。
人物评价
2014年3月13日，《妻子的秘密》北京发布会现场，湖南广播电视台常务副总编辑盛伯骥在发言中表示，不论从2013年金鹰剧场的《陆贞传奇》的火爆程度，到暑期周播剧场的《追鱼传奇》的
粉丝热烈追捧，都有着不俗的收视成绩，所以这次对于《妻子的秘密》的收视抱有极大的信心，同时点评主演赵丽颖可谓“收视英雄”（盛伯骥评），是新一代的优质人气演员（新华网评价）。
2013年秋天，电影《宫锁沉香》中，赵丽颖沉陷琉璃，演到淋漓尽致火候正当时，运用前后反差，震撼观者之心。通过琉璃这角色的演技锻炼，赵丽颖已有了跨跃式的进步，她已真正走出了“美貌萌妹子”的光环，用角色证明了自己。漂亮！