2006年在“雅虎搜星——三大导演选秀”中凭借良好的表现和大众的支持，以冯小刚组冠军的身份高调进军娱乐圈。赵丽颖随即出演冯小刚执导的千万广告《跪族篇》的女主角，并被华谊兄弟招至麾下。
拍完广告，赵丽颖在北京秘密接受着表演培训。在公司小范围内举行的表演汇报上，丽颖勇敢挑战与自身性格反差极大的《雷雨》中鲁侍萍一角，张弛有度的表演，完全不像一个刚学了两个月表演的初学者。丽颖精彩的表演也打动了大型古装史诗巨制《南越王》的导演，专门为她量身定做了剧中男一号吕良伟的小皇后一角，剧中其他合作的演员还有唐国强、王刚等。
除了《南越王》，丽颖还将加盟郑晓龙导演的最新情感大戏《金婚》，饰演张国立和蒋雯丽的三女儿多多，戏分虽然不多，但每场戏都非常出彩。刚一出道就有机会和好导演、好演员在一起合作，对于一个新人来说，这确实是一个很高的起点，这也给了赵丽颖不小的压力，不过她表示，自己一定会认真努力地演好每一个角色，希望可以得到大家的肯定。《锁清秋》（2008年）是一部中国大陆的民国情感剧，由安以轩，冯绍峰，李彩桦，何晟铭，米雪，伊能静等主演。赵丽颖演了一个小角色，叫做文雁。《锁清秋》中的赵丽颖只是小龙套 在夫妻一场中饰演霍思燕年轻时候的妈妈。这部剧是霍思燕和冯绍峰主演，赵丽颖演霍思燕的妈妈（当然是年轻的时候）。剧情是这样的：七十年代，美丽温柔的英子（赵丽颖饰）爱上了到北大荒插队的知青，知青返城后，她独自守着那片山那片红叶，痴痴地等待着爱人来接她，一年年的盼啊，十年，二十年，三十年……这一等，就等白了头发。
赵丽颖还和徐铮演过《大内低手》，剧中赵丽颖所饰的陈馨儿，与假李卫（徐铮饰演）总能逢凶化吉的幽默剧情给观众留下了深刻印象赵丽颖表示，为更好把握陈馨儿善良可爱的性格与喜感的言行，自己“偷师”不少，拥有丰富喜剧演出经历的徐峥成为她的首选学习对象。一有机会，两人便在拍摄间歇交流演员如何通过肢体动作和表情自然地营造诙谐效果。《佳期如梦》里赵丽颖饰演安安，是个小太妹。该剧主角是陈乔恩、冯绍峰。邱泽也在剧中饰演的富少“东子”。“东子”（邱泽）的魅力是如此地炫目，以至于赵丽颖饰演的“小太妹Ann”也动了心思。不过，就在“Ann”使尽浑身解数来诱惑“东子”的当口，对方却露出了“色狼”的本性，把这位“小太妹”给足实吓出身冷汗。《新玉观音》是田有良2011年导演的新电视剧。由高云翔、饶敏莉等主演。赵丽颖在里面饰演阿静。赵丽颖饰演的阿静，扎起麻花辫的样子乖巧清纯。
到了2011年，赵丽颖就演了大家熟知的《新还珠格格》里的晴儿。据悉，赵丽颖过五关斩六将，最终由琼瑶女士鼎力钦点。有别于紫薇的聪慧机敏，小燕子的直率轻信，晴儿就像一朵开在皇宫深处，既食得人间烟火又摘得世外浮云的奇葩，纯净而灵气。到2011年的《极品男女日记》，赵丽颖饰演“杠杆女”楚扬，楚扬是 一个活力四射的都市女孩。2012年大热的宫廷剧《宫锁珠帘》，捧红了杨幂，但里面也有赵丽颖的身影。虽然剧中美女颇多，赵丽颖饰演的百合还是十分抢眼的。这部剧里不仅有赵丽颖，还有陈晓，饰演爱新觉罗·胤禧。2012版的《错点鸳鸯》，赵丽颖与戚迹、韩栋演对手戏。作为制片方为《错点&戏点鸳鸯》的钦点女演员，赵丽颖在剧中所饰演的两个角色都无一幸免得成为了豪门恩怨下的牺牲品。赵丽颖颠覆以往角色，一人分饰两角，出演一对性格迥异的姐妹苏幻儿、杨意柳，可谓是全剧的一大亮点。
随着2011年《新还珠格格》热播，赵丽颖因晴格格一角，收获大票粉丝。此外，曾在《宫2》扮重要角色，据传安以轩当时见到赵丽颖时，便预言她一定能成大器。此次《陆贞传奇》挑起大梁，可见真如安以轩所言了。《陆贞传奇》赵丽颖饰演“霸气外露”的女官，受到广大观众的喜爱。赵丽颖与陈晓所组成的情侣搭档也成为时下最热门的荧屏情侣档。