东汉时，沿袭西汉建置。三国时，西南大部地区蜀汉政红崖古迹权占有。贵州属牂牁郡、朱提郡、兴古郡、江汉郡、涪陵郡。两晋南北朝，今贵州境内，除置牂牁郡外，边远地区又分属朱提、江汉等郡。隋时，在贵州置牂州牂牁郡、明阳郡。此外，今贵州东北地区分属黔安郡和沅陵郡。唐代，在今贵州地区推行经制州与羁縻州并行的制度。唐在贵州建置的经制州有播州、思州等，建置的羁縻州有矩州、蛮州等。从地域上看，乌江以北多系经制州，乌江以南多系羁縻州。宋代，今贵州地域分别隶于夔州路、荆湖北路、潼川路、广南西路、剑南西路、剑南东路等，而主要属夔州路。公元974年，土著首领普贵以控制的矩州归顺，宋朝在敕书中有：“惟尔贵州，远在要荒”一语，这是以贵州之名称此地区的最早记载。明朝永乐十一年(公元1413年)设置贵州承宣布政使，正式建制为省，以贵州为省名。废思州宣慰司与思南宣慰司，保留水东土司与水西土司，同属贵州布政司管辖。清雍正5年(公元1727年)，将四川属遵义府，广西属荔波及红水河、南盘江以北地区，湖广属平溪、天柱，划归贵州管理辖。将贵州属永宁州划为四川管理辖。元代在今贵州地区遍行土司制度。在今贵州境内的建置主要有：八番顺元等处宣慰司都元帅府、播州宣慰司、思州宣慰司、新添葛蛮安抚司、乌撒乌蒙宣慰司、亦溪不薛宣慰司、普定路、普安路等，分别隶属于湖广、四川、云南3行省。明代是贵州历史发展上的一个重要时期。
明永乐十一年(1413年)设置贵州布政使司，贵州正式成为省一级的行政单位。明末，贵州布政司领贵州宣慰司及贵阳、安顺、平越3军民府并都匀、黎平、思州、思南、铜仁、镇远、石阡7府。清代前期，贵州的行政建置有较大的变化。雍正五年(1727年)，将四川所属遵义府及其所属各县改隶贵州，同时，将毕节以北的永宁全境划归四川，将广西红水河、南盘江以北之地置永丰州，与广西的荔波、湖广的平溪、天柱一并划归贵州管辖。至此，贵州的疆域基本形成。清末，贵州建置设有12府、2直隶厅、13州、13厅、43县。民国2年(1913年)，贵州地方政区进行了一次调整，以前的府、厅、州，一律改为县。全省设3道观察使。1920年废道。1937年，贵州置6个行政督察专员区，分管各县。1941年置贵阳市。至1948年，贵州设1个直辖区、6个行政督察区、下辖78个县(市)。1949年11月15日，中国人民解放军解放贵阳，12月26日成立了贵州省人民政府。解放初期，全省设1个直辖市、8个专区、1个专区辖市，共置79县。1956年4月，撤销贵定、镇远、都匀3专区，设置黔东南苗族侗族自治州和黔南布依族苗族自治州。1967年，设置六盘水地区。1978年12月，撤销六盘水地区，设置六盘水市，为省辖市。1981年9月，撤销兴义地区，设置黔西南布依族苗族自治州。1997年，撤销遵义地区，设立地级遵义市。2000年，撤销安顺地区，设立地级安顺市。2011年，撤销铜仁地区，毕节地区，设地级铜仁市，地级毕节市。截至2012年12月31日，全省设6个地级市、3个自治州;7个县级市、56个县、11个自治县、13个市辖区、1个特区。2014年11月，贵州省区被列入国家农村信息化示范省。