研究表明，牛黄解毒片引起不良反应的原因是多方面的，如病人的个体差异、服用方法不当、中西药配伍不当、长期大剂量使用等。因此，对于牛黄解毒片这个常用、大家认为很安全的药，也要高度警惕。对于明显的感染性炎症，适宜选择比牛黄解毒片抗菌作用更强而毒性相对较小的抗菌药物。
长期服用牛黄解毒片还会发生重金属中毒，原来牛黄解毒片含有雄黄，它的主要成分是硫化砷，往往还含有少量重金属盐和剧毒物质三氧化二砷（砒霜），在中药中可以算作一味“毒药”，一般仅作外用，内服的话，大概取其“以毒攻毒”之义，因此不宜久服。长期或者过量服用牛黄解毒丸可能导致慢性砷中 毒，表现为毛发脱落，皮肤角化、变黑，肝脏损害和神经感觉异常，严重时会出现四肢瘫痪、肝硬化和皮肤癌。
出现慢性砷中毒，宜先停服，再口服二巯基丁二酸治疗，它能帮助人体驱除砷、铅等重金属，同时辅以补硒、维生素C等对症支持治疗。中药防风、大青叶、绿豆等也可协助解毒。